肺睾丸核卵白（NUT）癌（NC）是一种苍凉癌症，主要发生在青少年和成年东说念主中。NC的遗传特征是NUTM1重排，频繁以BRD4-NUT交融的神志出现。NC的预后欠安开云kaiyun，旧例化疗决策调整无效。本文刻画了别称 53 岁女性的病例，该患者在鼻腔癌手术 14 年后出现肺部复发NC。胸部CT扫描浮现左肺下叶有一个 5.5 cm的肿瘤。询查东说念主员通过开胸手术填塞切除了复发性肺NC。肺癌和鼻腔癌的免疫组织化学（IHC）浮现NUT迷漫性强抒发。肺NC的RNA测序浮现存在NUTM1重排，BRD4 10番外显子与NUTM1 4番外显子交融。此断点昔日从未被报说念过。此外，IHC浮现肺NC中甲状旁腺激素样激素抒发升高，但在鼻腔NC中莫得，标明肺和鼻腔NC是异时性多原发癌。本文患者在首次手术 14 年后出现了苍凉的肺癌复发。BRD4-NUT交融由一个新的断点构成。此外，甲状旁腺激素样激素（PTHLH）的抒发形式标明鼻腔和肺部的NC可能是异时性多发性肺癌。这一极为苍凉的病例突显了通过交融基因分析在低分化肿瘤患者中识别恶性进程较低NC的可能性，以及设备更有用调整这种恶性肿瘤战略的必要性。

背 景

肺睾丸核卵白（NUT）癌（NC）是一种苍凉的恶性肿瘤，主要影响青少年和年青东说念主。NC 发生在上呼吸消化说念，尽头是鼻窦区域。肺部或纵隔NC病例极为苍凉；迄今搁置仅报说念了少数病例。NC的特征是NUT重排。NUT重排频繁酿成BRD4-NUT交融，但在少数病例中酿成BRD3-NUT或其它NUT交融变异。旧例化疗决策调整NC无效，NC患者的预后仍然很差。本文刻画了别称女性病例，在鼻腔切除NC 14 年后出现肺部NC复发。通过对肿瘤组织进行RNA测序和免疫组织化学分析，询查了这种苍凉疾病的病理学以及原发性肿瘤和复发性肿瘤之间的关系。

病 例

患者女，53 岁，CT扫描发现左肺肿瘤后转诊至名古屋大学病院搜检（图1）。患者合座气象精良，14 年前有脊髓小脑变性病史，并因鼻腔癌手术调整，肿瘤位于中鼻说念，大小为 3.2 cm。胸部CT浮现左肺下叶有一个 5.5 cm的肿瘤。左下肺静脉（PV）被肿瘤结巴，但未检测到心包内骚扰（图1）。FDG PET-CT扫描浮现肿瘤内FDG多数蚁集（最大范例接管为 7.25），但肺门和纵隔淋勾搭中未蚁集，也莫得远方转动。支气管镜搜检后，肿瘤被会诊为鳞状细胞癌，蓄意行左下肺叶切除术。

▲图1 术前胸部CT浮现左下叶有一个 5.5 cm的肿瘤（黄色箭头）

手术经开胸术进行，患者在全身麻醉下进行。肿瘤位于左下叶，延迟由衷包外肺门。割断肺韧带，固定肺门并在心包囊内切除。剖解下叶肺动脉并用手术缝合器割断。剖解隆突下淋勾搭后，用缝合器分离下叶支气管。剖解上纵隔淋勾搭。术后进程顺利。术后第 2 天打消胸管，患者于术后第 6 天无并发症出院。术后未进行系统带疗，因为肺癌被填塞切除况兼病判辨诊未发现转动。手术两年后，患者出现壳核出血，CT浮现NC转动至胸壁。患者于同庚自裁身一火。组织病理学搜检浮现 14 年前确诊的鼻腔癌也酿成了低分化细胞的实性肺泡（图2A）。肺癌中，异形核的低分化增生细胞浸润酿成大小不一且角化的实性肺泡（图2B）。未见心包受累及淋勾搭转动。免疫组化分析浮现鼻腔和肺内均有肿瘤细胞，NUT呈迷漫性强抒发（图2C、2D）。固然鼻腔癌可能已转动到肺部，但与肺癌比拟，鼻腔癌的组织学恶性进程更高。

▲图2 首次和复发肿瘤的组织病理学特征

对肺癌组织进行了RNA测序，全转录组序列数据分析浮现BRD4 10番外显子与NUTM1 4番外显子交融（图3）。断点频繁位于BRD4 11番外显子或15番外显子处以及NUTM1的1b外显子或2番外显子处。通过比较该病例的RNA测序数据和GTEx网站正常肺数据集（表1）的各别基因抒发分析，详情了SOX2和TP63，它们之前被报说念为NC联系基因。在肺NC中高抒发的甲状旁腺激素样激素（PTHLH）的免疫组织化学分析（表1）浮现在先前的鼻腔癌中呈阴性（图4A），但在肺癌中呈阳性（图4B）。这一发现标明肺癌和鼻腔NC是异时性多原发癌。

▲图3 本文患者BRD4-NUT易位的基因结构

▲表1 与正常肺组织比拟，NUT 癌中特异抒发的前 30 个基因

▲图4 PTHLH免疫组织化学染色在鼻腔癌中呈阴性（A，×200），在肺癌中呈阳性（B，×100）

讨 论

NC的特征是NUT重排。t(15:19)易位使NUT与BRD4重排，这是最常见的重排。BRD4是一种平素抒发的转录激活因子，可促进BRD4 -NUT交融基因的抒发。范例化疗药物和放疗对调整NC无效，NC患者的预后和结局欠安，中位生活期为 6.5 个月。

当今，NC患者尚无范例调整决策。此类病东说念主的独一调整技艺是手术。然则，特意针对私有致瘤机制的新疗法正在询查中，包括溴结构域和外部结尾（BET）扼制剂、组卵白去乙酰化酶扼制剂（HDACi）和免疫疗法。BET扼制剂与BET卵白的溴结构域和乙酰化组卵白探究，以镌汰MYC、SOX2和TP63的抒发。灾荒的是，BET扼制剂的疗效有限，缓解率中等，缓解捏续时代仅为 2-3 个月。因此，BET扼制剂可与其它化疗相连洽。HDACi可镌汰 BRD4巨结构域中高乙酰化的染色质并使细胞转录规复到正常水平。迄今搁置，衰退复旧HDACi疗效的把柄，况兼不可将HDACi调整推选算作NC患者的范例调整技艺。

在本例中，询查东说念主员分别了转动性癌症和异时性癌症。PTHLH在肺癌中高抒发，但在鼻腔癌中不抒发。固然肿瘤异质性和克隆进化可能影响这两种癌症之间卵白质抒发的各别，但鼻腔癌的病理恶性进程较高且无病时代较长标明癌症是异时性原发性癌症。此外，PTHLH是预后不良的符号。PTHLH通过促进细胞周期施展来刺激鳞状细胞癌的体外细胞增殖。包括CCNA2 、CCNE2和CDC25A在内的细胞周期卵白基因受PTHLH刺激，并有助于走避细胞周期搜检点和相变（phase transition）。因此，扼制PTHLH抒发的调整药物（如罗红霉素）可能不错不容抒发PTHLH的NC的增殖以及与PTHLH诱发的癌症联系并发症。

Chau等东说念主最近基于迄今搁置最大的NC患者询查部队建立了生活效劳展望风险模子。根据剖解部位和NUTM1交融类型将患者分为以下三个风险组：非胸部原发性NC和BRD3或NSD3-NUTM1交融患者、非胸部原发性NC和BRD4-NUTM1交融患者以及胸部原发性NC和任何NUTM1交融类型患者。非胸部BRD3-和NSD3-NUTM1交融肿瘤患者的总生活率昭彰长于非胸部原发性BRD4-NUTM1交融肿瘤患者。不管NUTM1交融类型怎么，胸部原发性肿瘤患者的预后均差于其他患者组。本病例患者鼻腔NC手术后 14 年未复发，但NC在左肺复发并在第二次手术 2 年后转动至胸壁。固然本病例可能与昔日的讲述相符，但由于NC预后不良，尚未有阻隔较万古期的异时性NUT癌病例讲述。

本病例胸部NC术后无复发生活期为 2 年。与昔日的讲述比拟，这个预后相对较好。然则，也报说念了一些预后更好的胸部NC病例。预后较好的病例是波及BRD3或其他未表征的伴侣基因的NUT变异。根据RNA测序效劳，本病例的NC被表征为BRD4-NUT交融肿瘤。固然这是NC的典型交融基因，但断点是BRD4 10番外显子和NUTM1 4番外显子，它们不是典型的断点。NC中最常见的致癌变异是BRD4 11番外显子与NUTM1 2番外显子最先的同框交融。在本报说念的病例中，BRD4-NUT交融的展望卵白质结构域结构由两个NUT卵白眷属和三个特征明确的BRD4结构域构成，包括两个溴结构域和一个结尾外（ET）结构域（图5）。本病例的断点位于BRD4的ET结构域。因此，交融基因的ET结构域是不竣工的。ET结构域出动转录因子。因此，NC的低恶性进程和更好的预后可能归因于这种新的变异。这是独逐一例在BRD4 10番外显子和NUTM1 4番外显子处出现断点的病例，固然肺癌填塞切除可擢升生活率，但这种新的变异可能导致NC的预后精良。

▲图5本例中展望的BRD4-NUT交融的卵白质结构域结构

本文患者在首次手术后 14 年阅历了苍凉的肺癌复发。BRD4-NUT交融由一个新的断点构成。此外，PTHLH的抒发形式标明鼻腔和肺部的NC是异时性多发性肺癌。固然NC的预后频繁很差，但此病例突显了通过基因交融分析可能识别出更成心的肺部NC预后。然则，需要更有用的调整战略来调整这种恶性肿瘤。

参考文件：

Kato T, Oyamatsu H, Hanamatsu Y, Huang H, Okado S开云kaiyun, Imamura Y, Nomata Y, Watanabe H, Kadomatsu Y, Ueno H, Nakamura S, Mizuno T, Hase T, Takeuchi T, Chen-Yoshikawa TF. Transcriptomic profiling of a late recurrent nuclear protein in testis carcinoma of the lung 14 years after the initial operation: a case report. Transl Lung Cancer Res. 2024 Jul 30;13(7):1756-1762. doi: 10.21037/tlcr-24-259. Epub 2024 Jul 11. PMID: 39118893; PMCID: PMC11304145.